Применение антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМР) хорошо зарекомендовало себя в терапии хронической сердечной недостаточности (ХСН) со сниженной фракцией выброса (ФВ), однако применение АМР у пациентов с ХСН и частично сниженной или сохраненной ФВ остается неясной. Pardeep и соавт. рассказали о результатах мета-анализа на уровне данных отдельных пациентов с заключением о потенциальной пользе АМР при любом фенотипе ХСН.

Хотя все пациенты с ХСН испытывают клинические проявления, главным образом из-за перегрузки жидкостью, вызванной недостаточным сердечным выбросом, повышением эндокардиального давлением или обоих явлений сразу, патофизиология трех главных фенотипов ХСН классифицируется именно по нарушению ФВ левого желудочка (ЛЖ). В случае ФВ ЛЖ ≤ 40 % рекомендации уже более 10 лет поддерживают прием АМР для снижения риска госпитализации или смерти, однако до публикации Pardeep и коллег польза для ФВ ЛЖ = 41–49 % (ХСН с промежуточной ФВ, СНпФВ) и ФВ ЛЖ ≥ 50 % (ХСН с сохраненной ФВ, СНсФВ) доказательства пользы были недостаточными.

Клиническое исследование (КИ) TOPCAT (2014) оценило эффект АМР спиронолактона у 3445 пациентов с ФВ ≥ 45% (средняя ФВ= 57 %, стандартное отклонение = 7). Несмотря на общий нейтральный эффект и статистически незначительное снижение риска смерти или госпитализации, наблюдались значительные отклонения результатов терапии в зависимости от географии. Примечательно присвоение класса рекомендаций IIb Европейским кардиологическим обществом применению АМР для снижения смертности и госпитализации у пациентов с СНпФВ, но не у пациентов с СНсФВ.

Новый мета-анализ с использованием индивидуальных данных участников включал в себя данные из КИ RALES, EMPHASIS-HF и TOPCAT при объединении с итогами исследованием FINEARTS-HF, включающим в себя 6001 пациента с СНпФВ и СНсФВ, рандомизированно получавших плацебо или АМР финеренон. Мета-анализ проводился среди 13846 людей с ХСН: 4400 — из RALES (1663 с низкой фракцией выброса, СНнФВ) и EMPHASIS-HF (2737 пациентов) и 9446 пациентов с СНпФВ и СНсФВ из TOPCAT (3445 пациентов), а также FINEARTS-HF (6001 пациент).

Мета-анализ с использованием индивидуальных данных участников или сводных совокупных данных
Мета-анализ представляет собой статистический метод для объединения результатов отдельных научных исследований. Мета-анализ может быть выполнен с использованием обобщенных данных, опубликованных в отчете исследования, называемых совокупными данными (AD) или с использованием данных, собранных для каждого отдельного участника исследования, которые называются индивидуальными данными участника (IPD). Мета-анализ индивидуальных данных участника (IPD-MA) может занять больше времени и быть более затратным, чем мета-анализ совокупных данных (AD-MA), но IPD-MA может быть более надежным и может ответить гораздо более подробно на вопросы, чем AD-MA.

Мета-анализ выявил, что при СНпФВ и СНсФВ АМР значительно снижал показатели совмещенной конечной точки сердечно-сосудистой смертности или госпитализации с ХСН (отношение рисков (ОР) 0,87, 95 % ДИ 0,79–0,95), преимущественно снижая частоту госпитализации. Хотя авторы и выступают за расширенное применение АМР при ХСН с СНпФВ и СНсФВ, необходимо принять во внимание некоторые ограничения исследования.

Различия патофизиологии при СНнФВ и СНсФВ имеют решающую роль при оценки применимости терапии АМР. СНнФВ характеризуется эксцентричным ремоделированием сердца из-за некроза и разрушения кардиомиоцитов, ведущего к повышению давления в ЛЖ и повышенному напряжению стенок, что стимулирует выброс предсердного натрийуретического пептида (ПНУП). В противовес ему, СНсФВ демонстрирует затяжное ремоделирование сердца на протяжении десятилетий, часто в ответ на коморбидный СД 2 типа и АГ, с перегрузкой желудочков жидкостью в результате нарушения их наполнения, а не сократительной способности. По закону Лапласа (напряжение стенок = давление в полости желудочка*радиус полости/2*толщина стенок) при равном давлении в ЛЖ напряжение стенок выше при СНнФВ, чем при СНсФВ. В результате до 20 % пациентов с СНсФВ могут иметь нормальный уровень ПНУП, что затрудняет диагностику и ведение этого состояния.

Авторы выступают за применение АМР во всех случаях ХСН, однако анализ не приводит полных данных о преимуществах приема этой группы лекарств у большего числа пациентов, особенно при начальных стадиях СНсФВ, не госпитализированных или имеющих нормальный уровень ПНУП. В исследуемой когорте у подвергшихся госпитализации с ХСН уровень ПНУП был значительно выше средних значений группы СНсФВ, что ограничивает применение этих рекомендаций у пациентов с более низким напряжением стенок и менее чувствительных к ингибиторам РААС.

По словам авторов, применение АМР выходит за рамки влияния на РААС, так как альдостерон является фактором фиброза, воспаления и оксидативного стресса — процессов, характерных для любой ФВ ЛЖ при ХСН. Более того, все пациенты с ХСН испытывают периоды перегрузки жидкостью. АМР, как и ингибиторы SGLT2, уже эффективно применяемые при СНпФВ и СНсФВ, оказывают диуретический эффект, снижая объем жидкости и нагрузку на сердце. Учитывая применение диуретиков среди 92,6 % участников TOPCAT и FINEARTS-HF, применение АМР позволит переоценить сочетаемость применяемых при ХСН мочегонных и их преимущества.

В заключении авторы указали на важность анализа на уровне пациентов как важного шага в терапии ХСН с изменениями ФВ и без, особенно для пациентов с поздними стадиями заболевания, хотя эти данные не дают ясного ответа о применении АМР у пациентов с СНсФВ, низким уровнем ПНУП и без госпитализации в анамнезе.

В ситуациях жизнеугрожающего гиперкортицизма, причиной которого является синдром Кушинга, после получения образцов опухолевых тканей для определения уровня АКТГ необходимо немедленно начинать медикаментозную терапию. Такие клинические проявления, как стероид-индуцированный психоз и гипокалиемия, требуют незамедлительного терапевтического вмешательства. В случае широко метастазирующего мелкоклеточного рака легких целью является быстрая нормализация секреции или функции кортизола медикаментозной терапией.

Препараты, которые необходимо рассмотреть, включают ингибиторы синтеза стероидов надпочечников (см. рисунок 1). Многие из них используются off-label для лечения синдрома Кушинга. К группе ингибиторов ферментов надпочечников относятся кетоконазол [15], более мощный левокетоконазол [16], а также метирапон [17] и более мощный осилодростат [18]. Кетоконазол и левокетоконазол нормализуют уровень кортизола в течение нескольких недель у большинства пациентов с синдромом Кушинга. Однако эти препараты противопоказаны пациентам с нарушениями функции печени, также известно, что они вступают в лекарственное взаимодействие с другими препаратами. Метирапон и осилодростат способны нормализовать уровень кортизола в течение нескольких недель у пациентов с синдромом Кушинга с большей вероятностью, чем кетоконазол (корректируя дозировку в процессе). Однако эти препараты могут усилить гипертонию и гипокалиемию, учитывая накопление предшественников кортизола с минералокортикоидной активностью.

Другими ингибиторами синтеза стероидов являются митотан и этомидат. Митотан обладает эффектом, который именуется как «лекарственная адренэктомия», однако это действие развивается постепенно [19]. Этомидат нормализует уровень кортизола в течение нескольких часов, но его следует вводить внутривенно под контролем в отделении интенсивной терапии [20], поэтому этот препарат рассматривается как переходная терапия для пациентов в критическом состоянии.

Синдром Кушинга поддается терапии при блокаде действия глюкокортикоидов на уровне рецепторов мифепристоном (антигестаген, используется для прерывания беременности), который в высоких дозах действует как антагонист глюкокортикоидных рецепторов [21]. Уровень кортизола в сыворотке остается повышенным после введения мифепристона, что, следовательно, делает его непригодным в качестве базисной терапии, однако такие клинические проявления, как измененное психическое состояние, гипертония и гипергликемия в течение нескольких дней обычно стихают. Влияние кортизола и его предшественников на минералокортикоидные рецепторы не исчезает, поэтому гипокалиемия может сохраняться при одновременном снижении артериального давления, особенно учитывая то, что развитие гипертонии опосредовано прямым воздействием кортизола на сосудистую систему. Выраженная блокада глюкокортикоидных рецепторов может спровоцировать острую надпочечниковую недостаточность. При развитии клиники острого надпочечникового криза (например, гипотония, тошнота и рвота) следует немедленно вводить дексаметазон в высокой дозе, чтобы преодолеть блокаду рецепторов. Мифепристон доступен для экстренного введения в общей клинической практике, характеризуется быстрым началом действия.

Клинический случай целиком → 

В марте 2024 года произошло крайне занимательное событие — в Государственную Думу был внесен законопроект об изменениях в сфере здравоохранения: конкретизация понятий «медицинская помощь» и «медицинская услуга» в 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», а также вынесение медпомощи из-под действия Закона о защите прав потребителей (ЗПП), в том числе оказываемых по ОМС.

Согласно сопроводительному письму, медицинская помощь является гарантированной согласно 41 статье Конституции РФ, однако в правовом поле медицинскую помощь рассматривают как услугу, что с учетом специфики медицинских вмешательств и узости понятия «медицинская услуга», а также особенности юридического понятия «услуги» приводит к конфликту между принципом «потребитель всегда прав» и клинической картиной конкретного случая.

Также в 323-ФЗ происходит подмена понятий «услуги» и «медицинской помощи», результатом чего стали участившиеся в последнее время случаи возбуждения уголовных дел по 238 ст. УК РФ («Производство, хранение, перевозка либо сбыт товаров и продукции, выполнение работ или оказание услуг, не отвечающих требованиям безопасности»).

Так как медработникам нередко приходится выходить за рамки безопасного оказания «услуги», текущее законодательство ставит под удар медицинских работников в случаях, когда требуется идти на риск ради сохранения здоровья или жизни пациента. В случае успешного лечения выход за рамки «услуги» не приводит к последствиям, однако в случае неблагоприятного исхода это сразу же ведет к наказанию вплоть до 10 лет тюрьмы, причем срок давности в 10 лет позволяет привлекать врача к ответственности за дела давно минувших дней. Это приводит к страху и нежеланию медиков идти на осознанный риск при оказании медицинской помощи, снижая ее качество и эффективность.

Этот законопроект предлагает вынесение медицинской помощи по системе ОМС из поля действия ЗПП, тем самым исключая риск возбуждения в отношении медицинского работника уголовного дела по 238 ст. УК РФ. Для реализации подобного плана предлагается:

1. Конкретизация понятия «медицинская услуга». «Медицинская услуга» будет применяться для финансирования медицинской помощи по ОМС (расчеты ФОМС с ЛПУ за оказание медпомощи населению), санаторно-курортного лечения, лицензирования, ведения статистики и стандартизации в сфере здравоохранения.
2. В 323-ФЗ заменено словосочетание «предоставление медицинских услуг» на более конкретное «выполнение медицинского вмешательства или комплекса медицинских вмешательств, направленных на профилактику, диагностику и лечение заболеваний, медицинскую реабилитацию и имеющих самостоятельное законченное значение», снимая риск привлечения к ответственности по ЗПП.
3. Внести в ЗПП пункт о неприменимости его к медпомощи по ОМС, если она не относится к полю действия других законодательных актов. Действие ЗПП остается в силе на оказание платных медицинских услуг.

Фактически речь идет о декриминализации риска медиков при оказании медицинской помощи для сохранения жизни и здоровья граждан.

Из негатива стоит отметить, что отзыв Правительства на законопроект говорит о том, что вынесение помощи по ОМС из поля действия ЗПП может негативно сказаться на праве граждан получать безопасную и качественную медицинскую помощь, в связи с чем Правительство предлагает убрать этот (3) пункт, фактически обнулив эффект проекта, либо провести дополнительный анализ возможных последствий. Учитывая, что законопроект все еще не дошел до первого чтения в Госдуме, авторы выбрали второй вариант или перевели проект в разряд «висящих».

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) характеризуется сложной патофизиологией и множеством механизмов (генетических, эпигенетических и экологических), которые в совокупности приводят к легочной вазоконстрикции и ремоделированию сосудов [2] (рис. 1).

Генетические факторы

Варианты рецептора костного морфогенетического белка 2 (BMPR2), члена суперсемейства трансформирующего фактора роста-β (TGFβ), присутствуют у 70–80 % лиц с наследственной формой ЛАГ и у 10–20 % пациентов с идиопатической ЛАГ [9]. Утрата BMPR2 способствует эндотелиальной дисфункции [10,11], эндотелиально-мезенхимальному переходу [12] и гиперпролиферации гладкомышечных клеток легочных артерий [13]. Варианты корецепторов BMPR2 активин-рецептор-подобной киназы 1 (ALK1; также известной как рецептор серин/треониновой протеинкиназы R3) и эндоглина были связаны с развитием ЛАГ и с наследственной геморрагической телеангиэктазией, которая может совметстно наследоваться с ЛАГ [14–16]. С развитием ЛАГ связывают также: вариант лиганда BMPR2 BMP9 (который действует как фактор покоя сосудов), эффекторный белок SMAD8 (кодируется SMAD9 и участвует в регуляции микроРНК), кавеолин 1 (пространственно расположен совместно с BMPR) и белок KCNK3 подсемейства калиевых каналов K (влияет на тонус сосудов) [9,17].

Эпигенетические факторы

Оказалось, что усиление экспрессии ДНК-метилтрансферазы (DNMT; включая DNMT1 и DNMT3b) связано с развитием ЛАГ вследствие снижения экспрессии вазопротекторных генов, таких как ген, кодирующий супероксиддисмутазу 2 (ссылка 18).

Гиперметилирование промотора BMPR2 для подавления экспрессии этого генатакже отмечалось среди пациентов с ЛАГ [19]. Интересно, что варианты генов DNMT3 и TET2, которые кодируют белки, метилирующие и деметилирующие ДНК соответственно, также связаны с развитием ЛАГ [20,21]. Механизмы, лежащие в основе того, как варианты в DNMT могут вызывать ЛАГ, не ясны, однако в качестве потенциального пути было предложено усиление воспаления (как это наблюдается в случае с вариантами TET2) [22].

Гистондеацетилазы (HDAC) регулируют ацетилирование и активность цитоплазматических белков, подавляют транскрипцию, вызывая уплотнение хроматина, и связаны с пролиферативными и воспалительными процессами, которые, в свою очередь, связаны с ремоделированием сосудов [23]. Было показано, что ферменты HDAC1, HDAC5 и HDAC6 активируются в легких у пациентов с ЛАГ [24,25]. ЛАГ также связана со сниженной экспрессией сиртуина 3, митохондриальной НАД-зависимой деацетилазы [26] и с повышенной экспрессией белка BRD4 (содержит домен с бромом). Последний является считывателем ацетильных фрагментов, который способствует экспрессии онкогенных и провоспалительных факторов [27].

МикроРНК также участвуют в патогенезе ЛАГ [28]. Например, было обнаружено, что у пациентов с ЛАГ и у крыс в экспериментальной модели ЛАГ экспрессия miR-138-5р усилена, а ингибирование последней у крыс восстанавливает экспрессию KCNK3, улучшает легочную гемодинамику и снижает ремоделирование легочных сосудов [29].

Подробнее о разнообразии сосудов в организме

Факторы окружающей среды

Фармакологические триггеры. Развитие ЛАГ может быть спровоцировано определенными препаратами или токсинами. Оказалось, что определенные препараты для подавления аппетита (например, производные фенфлурамина), токсичное рапсовое масло, метамфетамин, α-интерфероны и β-интерфероны, а также некоторые ингибиторы тирозинкиназы (дазатиниб) связаны с развитием легочной гипертензии [5]. Связь между употреблением метамфетамина и ЛАГ вызывает особую озабоченность, принимая во внимание 2 миллиона человек, употребляющих метамфетамин в США (данные на 2019 год; ссылка 30), а также рост показателей его употребления в Европе и Азии [31]. Метамфетамин фармакологически сходен с фенфлурамином — веществом, высвобождающим серотонин [32,33]. Метамфетамин стимулирует высвобождение норадреналина и серотонина [34], оба из которых способствуют пролиферации и сокращению клеток гладких мышц [35–38]. Связи между дазатинибом и ЛАГ также следует уделить внимание и, по-видимому, она парадоксальна, учитывая, что другие ингибиторы тирозинкиназы, такие как иматиниб, исследуются в качестве потенциальных методов лечения ЛАГ. Такое различие в их эффектах может быть связано с более широким спектром киназ, на которые влияет дазатиниб, по сравнению с иматинибом [39].

Инфекции и воспаление. Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и шистосомоз связаны с развитием ЛАГ [40,41]. Хотя ВИЧ не поражает клетки сосудов легких или эндотелиоциты [42,43], экспрессия ВИЧ-ассоциированных белков, таких как гликопротеин оболочки gp120 и Tat (которые стимулируют высвобождение эндотелина 1 и активных форм кислорода, соответственно [44,45]), может способствовать эндотелиальной дисфункции. ВИЧ запускает воспалительные пути, которые часто вовлечены в процесс развития ЛАГ [помимо ВИЧ таким триггером могут выступать и иные ВИЧ-ассоциированные инфекционные агенты] [40]. Шистосомоз — острая или хроническая паразитарная инфекция, вызываемая ленточными червями, является одной из наиболее распространенных причин ЛАГ в тропических регионах, однако основные механизмы развития ЛАГ в контексте этой инфекции неизвестны. Считается, что яйца шистосом, отложенные в тканях легких, стимулируют иммунный ответ, который способствует воспалению и ремоделированию легочных сосудов [41]. Следует отметить, что воспаление является общей чертой легочной гипертензии [46]. Известно, что воспалительные заболевания соединительной ткани, такие как системный склероз, связаны с ЛАГ (хотя и в разной степени [47]). Согласно данным исследований, изменение гемодинамики вызывает дисфункцию эндотелия легких [48], что приводит к адгезии и инфильтрации иммунных клеток [48,49] и выделению таких медиаторов воспаления, как фактор некроза опухоли и ИЛ-6 (ссылка 50). Предполагается, что возникающее периваскулярное воспаление запускает порочный круг ремоделирования сосудов и прогрессирования легочной гипертензии [46,51].

Различия, связанные с полом. У женщин склонность к развитию ЛАГ выше, чем у мужчин, но у женщин с ЛАГ исходы заболевания более благоприятны, чем у мужчин [52]. Физиологические механизмы, лежащие в основе этого т.н. «парадокса эстрогена», сложны и не до конца изучены, однако согласно исследованиям последних 15 лет предполагается участие множества специфических для пола гормонов, рецепторов и метаболитов [53–59], характеризующихся возможными зависящими от времени и [клеточного] компартмента эффектами [52]. Интересно, что дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА), предшественник синтеза эстрогена и тестостерона, по-видимому, выполняет протекторную роль, учитывая, что концентрация ДГЭА в кровотоке у пациентов с ЛАГ ниже, чем в группе контроля [54,55,60], и обратно пропорциональна тяжести ЛАГ [54,60].

Дефицит железа. Дефицит железа, один из самых распространенных дефицитов питательных веществ в мире [61], связан с плохими клиническими исходами у пациентов с ЛАГ [62–65]. Согласно текущим рекомендациям по лечению ЛАГ, у пациентов с железодефицитной анемией рекомендуется коррекция уровня железа, а восполнение его запасов может рассматриваться в качестве терапевтического вмешательства при дефиците железа, но при отсутствии клинически выраженной анемии [5].

Механические факторы

Напряжение сдвига на стенку сосуда может влиять на внутриклеточные обменные процессы, структуру цитоскелета и сосудистый тонус [66]. По сравнению с контрольной группой, снижение напряжения сдвига наблюдалось в легочном стволе пациентов с ЛАГ (среднее давление в легочной артерии <25 мм рт. ст.) [67] и связано с нарушением баланса выработки вазоактивных факторов эндотелиоцитами [68], ремоделированием внеклеточного матрикса [69,70], воспалением [69] и пролиферацией и миграцией гладкомышечных клеток [71]. Повышение давления в легочной артерии может усиливать циклическое растяжение [66], которое, как было показано, способствует пролиферации эндотелиальных и гладкомышечных клеток легочных артерий [72], стимулирует ремоделирование внеклеточного матрикса [73] и увеличивает жесткость эндотелиоцитов [74,75]. Повышение давления в легочной артерии также может механически разрушать мембраны капилляров, что приводит к повышению проницаемости и ремоделированию [66].

Молекулярные и клеточные изменения в легких

Эндотелиальная дисфункция приводит к повышенному высвобождению эндотелина 1 и притупляет высвобождение оксида азота и простациклина. Эти молекулярные механизмы влияют на вазоконстрикцию и пролиферацию клеток и являются мишенью для общепринятых методов лечения ЛАГ [5,76]. Эндотелин 1 способствует деполяризации гладкомышечных клеток и вазоконстрикции, ингибируя ток через калиевые каналы, усиливая экспрессию кальциевых каналов и транзиторный рецепторный потенциал канонических каналов через путь фосфолипазы C–протеинкиназы C [77–79]. Механизм, связанный с оксидом азота, способствует релаксации стенки сосуда, активируя токи через калиевые каналы и ингибируя вход кальция, зависимый от депо [кальция], посредством протеинкиназы G [80–83]. Простациклиновый механизм активирует токи калиевых каналов посредством протеинкиназы A [84].

В эндотелиоцитах у пациентов с ЛАГ также обнаружены: повышенная экспрессия молекул адгезии (например, E-селектина, молекулы межклеточной адгезии 1 и адгезии сосудистых клеток 1) [85], привлечение воспалительных клеток [85], повышенный оксидативный стресс [86], снижение антикоагулянтных характеристик крови [87], пропролиферативный и антиапоптотический фенотип [88]. Эти изменения способствуют сосудистому ремоделированию [76], которое характеризуется прогрессирующим увеличением количества гладкомышечных клеток легочных артерий и адвентициальных фибробластов, у которых ярко выраженный провоспалительный фенотип [89].

В легких пациентов с ЛАГ также наблюдаются повышенная экспрессия факторов роста эндотелия сосудов [90] и тромбоцитов (PDGF) [91,92], а также изменение уровней воспалительных медиаторов (повышение IL-6 (ссылка 93) и рецептора IL-1 типа 1 (ссылка 94) и снижение экспрессии рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом-γ [95]). В клетках сосудов легких у пациентов с ЛАГ также наблюдается изменение активности факторов транскрипции (включая ядерный фактор активированных Т-клеток и ядерный фактор-κB) [2], нарушение регуляции механизмов реакции на повреждение ДНК (например, усиленная экспрессия и активация белка репарации ДНК поли(АДФ-рибозо-) полимеразы 1) [88] и сдвиг в сторону гликолитического метаболизма (эффект Варбурга) и окисления жирных кислот, аналогично раковым клеткам, что приводит к снижению чувствительности к медиаторам гибели клеток [88].

Постер Клеточная организация и биология дыхательной системы

Молекулярные механизмы дисфункции ПЖ

Пациенты-носители варианта гена BMPR2 характеризуются более выраженной скомпрометированной функцией ПЖ, чем пациенты с ЛАГ без этого гена, но с аналогичной постнагрузкой. Это предполагает существование генетического фактора в развитии недостаточности ПЖ [96,97]. Эпигенетические изменения также могут быть вовлечены в переход от компенсированной гипертрофии ПЖ к декомпенсированной недостаточности ПЖ. Есть данные об усиленной экспрессии DNMT3A и DNMT3B при декомпенсированной гипертрофии ПЖ, по сравнению с компенсированной; эта апрегуляция приводит к гиперметилированию промотора miR-126 и, следовательно, к снижению экспрессии miR-126. Это нашло выражение в уменьшении ангиогенеза и плотности сети коронарных сосудов в правом желудочке [98]. Ингибирование индуцируемого гипоксией фактора 1α также может способствовать снижению ангиогенеза при декомпенсированной недостаточности ПЖ [99].

На функцию ПЖ могут влиять половые гормоны. Гормональная заместительная терапия в постменопаузе, уровень ДГЭА в плазме и однонуклеотидные полиморфизмы генов, меняющие активность эстрогена — все это оказалось связано со структурным ремоделированием или функцией ПЖ [54,58,59]. На примерах животных моделей легочной гипертензии было показано, что эстроген, по-видимому, защищает от дисфункции ПЖ [100–103], однако неизвестно, направлены ли эти протекторные механизмы прямо на клетки или же они косвенно снижают постнагрузку в малом круге [104].

Дисфункция ПЖ в условиях легочной гипертензии также может быть обусловлена ​​изменениями в цитоскелете. Исследование с использованием модели легочной гипертензии у крыс показало аномальную архитектуру Т-трубочек и сниженную экспрессию юнктофилина 2 в кардиомиоцитах ПЖ [105]. У пациентов с ЛАГ была обнаружена повышенная диастолическая жесткость ПЖ, что было связано с саркомерной жесткостью и сниженным фосфорилированием титина в кардиомиоцитах ПЖ [106]. Кроме того, повышенная пассивная жесткость кардиомиоцитов ПЖ наблюдалась как у пациентов с идиопатической ЛАГ, так и у пациентов с ЛАГ при системном склерозе, по сравнению с лицами без ЛАГ. Однако максимальная сила сокращения, активированная ионами кальция, у пациентов с идиопатической ЛАГ превышала таковую у пациентов с ЛАГ при системном склерозе. В этой же группе наблюдались и худшие клинические исходы [107]. Максимальная сила [сокращения], активированная кальцием, напрямую коррелировала с сократимостью ПЖ и сократительным резервом.

Роль воспаления в патогенезе дисфункции ПЖ, наблюдаемой при легочной гипертензии, пока недостаточно изучена [108]. На примере животных моделей перегрузки ПЖ давлением было показано усиление экспрессии воспалительных медиаторов, таких как различные хемокины (например, цитокины CCL2, CCL3, CCL4, CCL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL9, CXCL10 и CXCL16), C-C-рецептор хемокина 1, рецептор хемокинов CXCR4, IL-1β, IL-6 и фактор некроза опухоли [109]. Дисфункция ПЖ у пациентов с ЛАГ также связана с воспалительными процессами [109]. Например, высокий уровень IL-6, CXCL10, CXCL12 и CXCL16 в крови был связан с дисфункцией ПЖ у пациентов с ЛАГ [110,111]. Кроме того, у пациентов с ЛАГ и декомпенсацией ПЖ наблюдалось увеличение количества макрофагов CD68+ в ткани ПЖ, по сравнению с контрольной группой (в нее входили пациенты с кардиомиопатиями, отличными от ЛАГ [112]). Предполагается, что хроническое воспаление в условиях дисфункции ПЖ из-за перегрузки давлением способствует его фиброзу, способствуя пролиферации и активации фибробластов в тканях сердца и увеличивая отложение коллагена [113].

Наконец, у пациентов с ЛАГ наблюдается изменение метаболических процессов в правом желудочке. Недостаточность ПЖ характеризуется усилением гликолиза [114,115] и снижением окисления жирных кислот [116–118]. Сдвиг в сторону гликолиза опосредован киназой пируватдегидрогеназы и связан со снижением сократимости ПЖ и удлинением продолжительности монофазного потенциала действия ПЖ и интервала QT(c) из-за снижения экспрессии реполяризующих потенциалзависимых калиевых каналов [115]. Сопутствующее снижение интенсивности окисления жирных кислот заключается в снижении экспрессии ферментов путей метаболизма липидов (белка ARV1, синтетазы липоевой кислоты, трансамидазы фосфоглицеридного якоря и пальмитоил-протеинтиоэстеразы 1) и может привести к накоплению токсичных липидов [116,117,119]. Так, у пациентов с ЛАГ было повышено в тканях ПЖ содержание церамида (липотоксичный и проапоптотический метаболит триглицеридов) по сравнению с контрольной группой [116].

Более подробно о диагностике и лечении смотрите по ссылке в Оригинале ↑