Возрастная макулярная дегенерация и диабетическая ретинопатия являются одними из самых распространенных причин снижения зрения и, следовательно, качества жизни. Эти заболевания легко пропустить на их ранних стадиях, поэтому особенно важно научиться правильно диагностировать их. Совместно с экспертами учебного центра «Зрение», мы подготовили небольшой материал, раскрывающий детали этих патологий, а также пообщались с ретинологом Мариной Владимировной Гордеевой, которая рассказала о новшествах в терапии и диагностики. 

Учебный центр «Зрение» в настоящий момент проводит курс «Диагностика и лечение заболеваний сетчатки», где подробно разбираются основные заболевания сетчатки, с которыми сталкивается врач-офтальмолог в повседневной клинической практике. По промокоду «Медач» скидка для записавшихся 10% в течение двух недель (до 20 мая) и далее 5% до 30 декабря 2024.

Возрастная макулярная дегенерация

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — хроническое прогрессирующее многофакторное заболевание, поражающее макулярную область сетчатки и являющееся основной причиной потери зрения у людей старшей возрастной группы. В основе патогенеза ВМД лежат хронические дегенеративные процессы в пигментном эпителии, мембране Бруха и хориокапиллярном слое, при которых нарушаются метаболизм витамина А, синтез меланина, продукция базального и апикального экстрацеллюлярного матрикса, транспорт различных веществ между фоторецепторами и хориокапиллярами. В связи с общим старением населения распространенность ВМД растет. На 2020 год от этого недуга по всему миру страдало около 196 миллионов человек, к 2040 году эта цифра будет составлять уже 288 миллионов.

Доказано, что это заболевание ассоциировано с возрастом. Так, у людей 40-50 лет частота встречаемости ВМД составляет примерно 4%. В возрастной группе старше 75 лет ВМД встречается более чем у 45% процентов. К сожалению, в России крупных эпидемиологических исследований распространенности ВМД не проводилось. Известно лишь только, что на 2018 год в РФ было зарегистрировано почти 320000 пациентов с дегенерацией макулы и заднего полюса (более обширная группа заболеваний). Основным фактором риска для этого заболевания является возраст, который повернуть вспять нельзя. Еще одним фактором, повышающим риск развития ВМД является этническая принадлежность. Так, у людей европеоидной расы ВМД развивается в среднем чаще, чем у представителей других рас.

Однако существуют факторы риска развития ВМД, которые можно и нужно профилактировать. Основным модифицируемым фактором является курение. Доказано, что у курящих людей ВМД возникает намного чаще, чем у некурящих. При этом у тех, кто не курит в течение 20 лет, риск развития ВМД возвращается к значениям, характерным для некурящих людей. Помимо ВМД курение также способствует развитию артериальной гипертензии. Сетчатка, как известно, является одним из органов-мишеней при этом заболевании. Профилактика повышенного артериального давления очень важна для предотвращения развития ВМД. Помимо этого, к факторам риска развития ВМД относятся также нарушение липидного обмена и снижение концентрации антиоксидантов в сыворотке крови.

Возрастная макулярная дегенерация классифицируется на четыре категории по AREDS (Age-Related Eyes Disease Study). Данная классификация является академической и принята в основном в клинических исследованиях. AREDS определяет категории ВМД на основе проявления друз, атрофии и неоваскуляризации. Друзы – скопления продуктов метаболизма клеток пигментного эпителия, располагающиеся внеклеточномежду внутренним слоем мембраны Бруха и базальной мембраной пигментного эпителия. Первая категория по AREDS — это отсутствие ВМД. В норме у человека отсутствуют какие-либо изменения, либо встречаются мелкие друзы диаметром меньше 63 микрон. Если же у человека обнаруживаются множественные мелкие друзы, средние друзы диаметром от 63 до 124 микрон или начальные изменения пигментного эпителия сетчатки, то такие изменения относятся ко второй категории, или ранней стадии ВМД. Третью категорию или же промежуточную стадию ВМД характеризуют множество друз среднего размера. По крайней мере должна встречаться как минимум одна крупная друза диаметром от 125 микрон или географическая атрофия, не затрагивающая центральной ямки. Географическая атрофия — это потеря участков ретинального пигментного эпителия. Четвертая категория ВМД по AREDS называется поздней стадией, она характеризуется как минимум одним из следующих проявлений: Наличие географической атрофии, затрагивающей центральную зону глазного дна. Наличие хориоидальной неоваскуляризации с различными проявлениями (отслойкой нейроэпителия или пигментного эпителия, отеком нейроэпителия, геморрагиями, твердыми экссудатами и т.д.). Образование рубцово-атрофических изменений. Помимо классификации по AREDS возрастную макулярную дистрофию в клинической практике разделяют на сухую и влажную формы. Сухая форма является неэкссудативной, а на поздних стадиях становится атрофической. Влажная форма ВМД по-другому именуется экссудативной или неоваскулярной. Сухая форма ВМД встречается у людей намного чаще, чем влажная. При этом влажная форма намного чаще вызывает значительное снижение зрительных функций. Географическая атрофия, затрагивающая центральную зону глазного дна, является исходом сухой формы, а образование рубцово-атрофических изменений — влажной. Важным является то, что на любой стадии развития сухая форма ВМД может осложниться неоваскуляризацией.

Клиническая картина возрастной макулярной дегенерации весьма специфична, однако эта болезнь поначалу может никак себя не проявлять. При ВМД человек не испытывает дискомфорта, а внешний вид глаз никак не изменяется. С прогрессированием заболевания в поле зрения появляется размытое пятно, как будто это место заблюрили. С течением времени может произойти полное выпадение центральных полей зрения. Нужно помнить, что все изменения зрения происходят в центральном участке. Периферическое зрение от этого заболевания не страдает. Поражаться могут как один, так и два глаза. Исследования показывают, что при поражении одного глаза ускоряется поражение парного глаза [Gangnon, R. E., Lee, K. E., Klein, B. E., Iyengar, S. K., Sivakumaran, T. A., & Klein, R. (2015). Severity of age-related macular degeneration in 1 eye and the incidence and progression of age-related macular degeneration in the fellow eye: the Beaver Dam Eye Study. JAMA ophthalmology, 133(2), 125-132.]. С течением времени такие обыденные вещи, как чтение, просмотр телевизора или работа за компьютером становятся все сложнее и сложнее. Помимо этого люди с ВМД так же начинают видеть прямые линии как изогнутые, объекты начинают казаться меньше, чем они есть на самом деле. С учетом того, что заболевание не вызывает дискомфорта, а здоровый глаз может какое-то время компенсировать работу больного, обнаружение человеком заболевания может затянуться. Однако при первых признаках изменения качества зрения стоит незамедлительно обращаться к врачу-офтальмологу.

Диабетическая ретинопатия

Диабетическая ретинопатия (ДР) — специфичное позднее нейромикрососудистое осложнение сахарного диабета, развивающееся, как правило, последовательно от изменений, связанных с повышенной проницаемостью и окклюзией ретинальных сосудов, до появления новообразованных сосудов и фиброглиальной ткани. Является одним из проявлений генерализованной микроангиопатии. В настоящее время в мире идет настоящая эпидемия сахарного диабета. По данным Всемирной Организации Здравоохранения количество людей, страдающих от этого заболевания, составляет около 422 миллионов, и эта цифра продолжает расти. При этом темпы роста заболеваемости диабетом в густонаселенных развивающихся странах со средним уровнем дохода опережают таковые в богатых развитых государствах. Диабетическая ретинопатия является одним из самых часто встречающихся осложнений сахарного диабета. Висконскинское эпидемиологическое исследование показало, что при сахарном диабете 1 типа (СД1) длительностью более 20 лет частота встречаемости диабетической ретинопатии составляет более 88%. У больных сахарным диабетом второго типа (СД2) после 15-20 лет болезни распространенности диабетической ретинопатии составляет примерно 65.2%. При этом у людей с некомпенсированным сахарным диабетом ДР встречается в два раза чаще, чем у людей с компенсированным заболеванием.

По результатам глобального метаанализа (в США, Европе, Австралии и Азии) было показано, что у каждого третьего больного СД (34,6%) наблюдалась какая-либо стадия ДР, у каждого десятого (10,2%) была угрожающая потерей зрения форма (пролиферативная диабетическая ретинпатия (ПДР) и/или диабетический макулярный отек (ДМО)). В 2010 г. в мире насчитывалось более 92 миллионов взрослых, имеющих какую-либо ретинопатию, 17 миллионов с ПДР, 20 миллионов с ДМО и 28 миллионов с угрожающей потерей зрения ДР. В 2015 г. 145 миллионов человек имели ДР, в том числе 45 миллионов человек – на стадии, угрожающей потерей зрения. В Российской Федерации в 2016 г. распространенность ДР составила: при СД1 – 38,3% (3805,6 на 10 тысяч взрослых), при СД2 – 15,0% (1497,0 на 10 тысяч взрослых). Структура новых случаев ДР: непролиферативная стадия при СД1 – 71,4%, при СД2 – 80,3%, препролиферативная ДР (ППДР) – 16,4% и 13,8%, соответственно, ПДР – 12,1% и 5,8%, соответственно, терминальная – 0,2% и 0,1%, соответственно. По официальной статистике на 2017 год число пациентов с ДР в Российской Федерации превысило 580000 человек. В большинстве регионов фактическая распространенность ДР превышает регистрируемую по обращаемости в несколько раз.

В основе патогенеза диабетической ретинопатии лежит гипергликемия. Она, как нетрудно догадаться, является постоянным спутником пациентов с СД. Конечные продукты гликирования и активные формы кислорода вызывают повреждение сосудистой стенки и гибель эндотелиальных клеток. Поражению эндотелия сосудов способствует также усиленный ретинальный кровоток, возникающий в условиях гипергликемии (эндотелиальный стресс). Активные формы кислорода и конечные продукты гликирования индуцируют синтез провоспалительных цитокинов и молекул клеточной адгезии. Повышение локальной концентрации этих молекул приводит к миграции лейкоцитов и лейкостазу. Повреждение эндотелия, усиление агрегации элементов крови, активация факторов коагуляции приводят к окклюзии капилляров и ретинальной ишемии, которая запускает повышенную экспрессию эндотелиального фактора роста сосудов (vascular endothelial growth factor – VEGF), что является одним из самых значимых звеньев в патогенезе диабетического макулярного отека и ДР. Открытие шунтов – интраретинальных микрососудистых аномалий (ИРМА) – в ответ на значительное снижение кровоснабжения лишь усугубляет ситуацию, поскольку перераспределяет кровоток в обход неперфузируемой сетчатки.

В настоящее время диабетическая ретинопатия классифицируется на непролиферативную, препролиферативную и пролиферативную. Непролиферативная ДР характеризуется наличием на глазном дне микроаневризм, ретинальных кровоизлияний и “мягких” (“ватных”) экссудатов. Для препролиферативной стадии ДР характерно наличие хотя бы одного из следующих признаков: умеренные ИРМА хотя бы в одном квадранте, венозные аномалии в двух и более квадрантах, множественные ретинальные геморрагии в четырех и более квадрантах глазного дна. При пролиферативной стадии ДР обнаруживаются неоваскуляризация и/или фиброзная пролиферация диска зрительного нерва и/или сетчатки, преретинальные и/или витреальные кровоизлияния, тракционная или тракционно-регматогенная отслойка сетчатки, неоваскулярная глаукома. Помимо этого для удобства клинической практики существует таблица классификации и клинических проявлений ДР ETDRS (Early Treatment Diaberic Retinopathy Study) [ETDRS Research Group. (1991). Early photocoagulation for diabetic retinopathy. ETDRS report number 9. Ophthalmology, 98(5), 766-785.]. Эта таблица включает в себя 11 уровней тяжести ДР и является самой полной на сегодняшний день. Диабетическая макулопатия, в том числе диабетический макулярный отек возможны на любой стадии диабетической ретинопатии.

У пациентов с диабетической ретинопатией часто отсутствуют жалобы в течение продолжительного периода времени после начала заболевания. При прогрессировании заболевания пациенты с ДР могут отмечать снижение остроты зрения и плавающие помутнения. При преретинальных или витреальных кровоизлияниях пациенты могут жаловаться на резкое снижение остроты зрения, “пятно” или “сетку” перед глазами. При отслойке сетчатки — на снижение остроты и появление “завесы” в поле зрения. Как было сказано выше, у большинства пациентов с СД с течением времени развивается диабетическая ретинопатия. Для профилактики этого осложнения крайне важно проходить постоянные обследования у врача-офтальмолога.

Базовую информацию о патологиях сетчатки должен знать каждый врач, однако очень важно понимать, что в данный момент происходит на острие современной офтальмологии в России. Для этого мы задали несколько вопросов специалисту. Гордеева Марина Владимировна является врачом-офтальмологом, ретинологом, кандидатом медицинских наук и преподавателем онлайн-курса “Диагностика и лечение заболеваний сетчатки” в учебном центре “Зрение”. Марина Владимировна посвятила нас в то, что происходит в диагностике и лечении заболеваний сетчатки сейчас в России, и какие есть перспективы на ближайшее будущее.

1. Что нового в терапии влажной формы возрастной макулярной дегенерации? Какие препараты из наиболее новых уже доступны в РФ, какие можно ожидать?

Несмотря на успехи, достигнутые за последние 20 лет в лечении неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации, основной проблемой в лечении таких пациентов по-прежнему являются частые инъекции, так называемое «бремя» лечения. Поэтому разработка современных препаратов направлена на комбинированные механизмы действия, но самое главное на пролонгированное действие препаратов, что позволит контролировать заболевание при минимальной инъекционной нагрузке. По-прежнему «золотым стандартом» в лечении остается препарат афлиберцепт («Эйлеа»), который мы успешно используем уже около 10 лет. Препарат бролуцизумаб («Визкью») используется в России около трех лет, он показал сопоставимую с афлиберцептом эффективность, однако при его использовании отмечается большее количество воспалительных нежелательных явлений после инъекций. Самый последний новый препарат фарицимаб («Вабисмо») был зарегистрирован в России в начале 2023 года и применяется в клинической практике с августа 2023 года. Из нового мы ожидаем появление препарата афлиберцепт в дозировке 8 мг, который уже зарегистрирован в Европе в январе 2024 года.

2. В линейке препаратов для лечения ВМД появился новый препарат Вабисмо. Это революционный препарат, кардинально меняющий ситуацию в лечении, или очередной аналог Авастина?

Препарат Вабисмо представляет собой биспецифическое моноклональное антитело, которое воздействует на два различных пути ангиогенеза, что отличает его от предшествующих препаратов. Он одновременно связывает фактор роста эндотелия сосудов A, а также ангиопоэтин 2, что дополнительно приводит к стабилизации сосудистой стенки. Предполагается, что такой механизм двойного ингибирования дает более стабильный результат и требуется меньшее количество инъекций. В зарубежных странах опыт применения этого препарата уже около двух лет и опубликованы первые результаты реальной клинической практики. По результатам этих публикаций подтверждается эффективность фарицимаба у первичных пациентов, а также в определенном проценте случаев сообщается о возможности улучшения анатомических и функциональных показателей, а также расширение интервала между инъекциями при переключении с других препаратов. Я не думаю, что этот препарат кардинально изменит ситуацию в лечении, но с его появлением мы в первую очередь рассчитываем на более редкие инъекции. Наш опыт использования Вабисмо в целом положительный. Первое впечатление от препарата хорошее, он эффективен у первичных пациентов, нежелательных явлений не наблюдается, однако возможность в дальнейшем выполнения более редких инъекций с широкими интервалами подлежит дополнительной оценке с течением времени.

3. Есть ли надежда, что ингибиторы ангиогенеза станут более доступными? Есть ли какие-то отечественные разработки? Ведь с момента открытия свойств бевацизумаба («Авастин») в лечении офтальмологических заболеваний ближайших аналогов по доступности так и не появилось.

По мере того, как истекают сроки патентов на оригинальные препараты, в мире начинают разрабатываться и выходить на рынок их биоаналоги. Процесс этот не быстрый. Ведь речь идет не о химическом веществе, как в случае с дженериками, а о биомолекуле. Здесь процесс разработки, производства и испытаний симиляра (аналога) существенно сложнее, дороже и длительнее. В настоящее время на рынок постепенно выходят в основном биоаналоги Ранибизумаба, произведенные в Индии, Южной Корее, Швеции и других странах. Не исключение и Россия, где проходит испытания препарат Лаксолан. При этом мы не наблюдаем снижения цены, она везде сравнима со стоимостью оригинального препарата, Луцентиса, то есть достаточно высока. Думаю, что такое положение вещей сохранится в ближайшем будущем. Кардинально и быстро решить проблему могла бы только регистрация Бевацизумаба (Авастина) для применения в офтальмологии, но это маловероятно.

4. Как продвинулась диагностика в патологии макулярной зоны, в частности в ОКТ?

Совершенствование клинического применения метода ОКТ происходило наряду с прогрессом технического и программного обеспечения. В первую очередь это связано с увеличением скорости сканирования, что обеспечивает высокое разрешение финального изображения. Поэтому большинство так называемых биомаркеров, которые сейчас широко используются в клинике, стали доступны для визуализации именно благодаря увеличению разрешающей способности приборов ОКТ. Прогресс в области программного обеспечения позволяет проводить точный количественный анализ различных параметров, трехмерное моделирование, анфас-визуализацию с выделением структур сетчатки по слоям. На современном уровне анализ результатов ОКТ сводится к идентификации и количественной оценке биомаркеров –объективных показателей состояния сетчатки, которые могут быть воспроизводимо измерены. На основании оценки биомаркеров по данным ОКТ решаются клинические задачи диагностики, дифференциальной диагностики, прогноза и оценки результатов лечения заболеваний сетчатки.

5. Когда мы сможем делегировать искусственному интеллекту скрининг патологии глазного дна? Что на очереди будет первым? Как вы себе это можете представить, если пофантазировать?

Два года назад мы не могли представить такого скачка искусственного интеллекта в нашей жизни, а это лишь говорит о том, что делегировать задачи диагностики можно будет очень скоро. В первую очередь это касается диабетической ретинопатии, таких пациентов очень много. Искусственный интеллект сможет фильтровать пациентов на наблюдение/укол/лазер. Фантазировать не нужно, уже существуют такие платформы, но пока для их корректной работы все еще нужен врач. Думаю, на начальных этапах искусственный интеллект будет помогать врачу, то есть будет интегрирован в ОКТ, фундус камеры и т.д. Ну а потом все роботизированное станет лучше, искусственный интеллект захватит мир и тут вариант либо, как в фильмах Джеймса Кэмерона, либо как у Уилла Смита в фильме «Я робот».

6. Какие заболевания сетчатки можно назвать самыми «недооцененными»? Т.е. для которых наиболее часто характерны ошибки в дифдиагнозе.

Самые распространенные ошибки, пожалуй, касаются неоваскуярной формы возрастной макулярной дегенерации, а именно дифференциального диагноза между «сухой» и «влажной» формой. В данном случае чаще происходит гипердиагностика, когда при друзеноидных отслойках пигментного эпителия ставится диагноз «влажной» формы и назначаются интравитреальные инъекции. Также может быть затруднительна дифференциальная дагностика с центральной серозной хориоретинопатией и в некоторых вариантах с вителлиформными дистрофиями по типу болезни Беста. Еще могут оставаться недооцененными окклюзионные поражения сетчатки на микрососудистом уровне, такие например как парацентральная острая срединная макулопатия, острая макулярная нейроретинопатия. Это связано с тем, что без дополнительных методов обследование на глазном дне эти изменения могут даже не визуализироваться. Только грамотный анализ снимков ОКТ позволяет правильно поставить диагноз. Еще одна группа заболеваний сетчатки пахихороидного спектра также может быть недиагностирована без ОКТ высокого разрешения и данных аутофлюоресценции, а тактика ведения и лечения таких пациентов может отличаться от подходов при возрастной макулярной дегенерации.

7. Население планеты стареет, и с ним увеличивается частота встречаемости заболеваний сетчатки. Готова ли офтальмология к такому глобальному вызову?

Современная офтальмология достигла значительных успехов в разработке эффективных методов диагностики и лечения заболеваний сетчатки. Чтобы справиться с закономерным и очевидным ростом числа пациентов необходимо продолжать исследования и разработку новых методов лечения, а также улучшать доступность офтальмологической помощи для всех слоев населения. Важно также обратить внимание на профилактику заболеваний сетчатки. Проведение регулярных обследований органа зрения и поддержание здорового образа жизни могут снизить риск развития этих заболеваний. Для того, чтобы современная офтальмология могла справиться с глобальными вызовами, необходимо продолжать исследования, разработку новых методов лечения и повышать осведомленность населения о важности здоровья глаз.

8. Известно, что для лечения многих заболеваний сетчатки группа препаратов ингибиторов ангиогенеза используется off-label. Предполагается ли расширение показаний для уже имеющегося спектра препаратов? В чем здесь проблема «сложности»?

Для регистрации каждого нового показания по применению ингибиторов ангиогенеза необходимо проведение рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), что требует временных и финансовых затрат. В первую очередь исследовательские проекты проводятся и финансируются для социально значимых заболеваний, оказывающих высокую нагрузку на систему здравоохранения. Фармакологические компании не всегда готовы вкладывать средства в проведение РКИ и регистрацию дополнительных показаний, если это не обусловлено экономической эффективностью. Однако по мере проведения таких исследований для подтверждения эффективности препарата при той или иной патологии, новые показания могут быть добавлены в инструкцию. Так, например, для препарата Вабисмо на данный момент зарегистрировано два показания (неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация и диабетический макулярный отек), однако в ближайшем будущем ожидается регистрация нового показания для лечения постокклюзионного макулярного отека.

9. Существуют ли способы лечения атрофии сетчатки? В частности географической атрофии?

В развитии географической атрофии важную роль играет система комплемента. Считается, что белки C3 и C5 системы комплемента являются идеальными мишенями для терапевтического ингибирования при лечении атрофической формы возрастной макулярной дегенерации. Созданы препараты-ингибиторы компонентов системы комплемента для интравитреального введения пегцетакоплан (ингибирует компонент С3) авацинкаптад пегол (ингибирует компонент С5), которые успешно прошли клинические испытания и одобрены в зарубежных странах. Препараты вводятся интравитреально в ежемесячном режиме. Однако их действие направлено лишь на предотвращение прогрессирования имеющейся атрофии, при этом не приводит к улучшению зрительных функций. И тут сложность заключается в том, что при экстрафовеальном расположении атрофии острота зрения пациента может оставаться полностью сохранной, поэтому в реальной практике убедить пациента в необходимости длительного многоэтапного дорогостоящего лечения не так просто. Возможно, реальным кандидатом на такое лечение является пациент, у которого на одном глазу уже произошло значительное снижение зрения в результате атрофии, а на втором глазу пока зрительные функции пока сохраня их, но риск его снижения существует в результате прогрессирования экстрафовеального участка атрофии. В таком случае мотивация пациента к лечению и комплаэнс будет намного выше. В России данная группа препаратов пока не зарегистрирована.

10. Появились ли способы лечения наследственных дистрофий сетчатки? Доступны ли в России генные препараты?

В последнее время настоящим прорывом стало создание таргетных генных препаратов для лечения наследственных заболеваний сетчатки, которые до недавнего времени считались неизлечимым, и в исходе могла наступать полная слепота. В России уже доступен и применяется на практике препарат генной инженерии на основе аденоассоциированного вируса воретиген непарвовек (Luxturna). Он разработан для лечения наследственных дистрофий сетчатки, вызванных мутациями в гене RPE65, а именно врожденного амавроза Лебера (2 тип) и пигментного ретинита (20 тип). Препарат вводится однократно под сетчатку в ходе витреоретинального хирургического вмешательства. Механизм действия заключается в доставке нормальной копии гена RPE65 непосредственно в клетки сетчатки, это приводит к восстановлению нормальной продукции необходимого белка и восстановлению зрительного цикла. Критерием отбора пациентов для введения препарата является подтвержденная биаллельная мутация в гене RPE65 по результатам генетического тестирования. Кроме того, по определённым критериям по данным ОКТ и периметрии оценивается жизнеспособность клеток сетчатки. В России на данный момент существует три центра терапии – НМИЦ глазных болезней имени Гельмгольца (Москва), НМИЦ МНТК «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н. Федорова в Москве и Санкт-Петербурге. В 2021 году создан фонд поддержки детей с тяжелыми жизнеугрожающими заболеваниями «Круг добра», из средств которого финансируется закупка данного препарата для детей до 18 лет, для взрослых пациентов средства поступают из региональных бюджетов. В России уже получили этот препарат 22 ребенка и 2 взрослых, опубликованы первые результаты такого лечения, которые демонстрируют улучшение зрительных функций и расширение полей зрения.

Согласно новым данным Ruminococcus gnavus, живущий в кишечнике, может вызывать печеночную энцефалопатию, стимулируя синтез нейротоксичных моноаминов и у части пациентов с циррозом. Это открытие позволяет по-новому взглянуть на терапию данного состояния, а также использовать особенности взаимодействия макроорганизма с этим микробом в качестве прогностического биомаркера.

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) является серьезным осложнением цирроза, однако в течение десятков лет выяснение точных механизмов патогенеза ПЭ представляло трудную задачу для исследователей. Это тормозило инновационный процесс в прогнозировании, мониторинге и терапии этого инвалидизирующего состояния. Несколько современных клинических исследованиях ПЭ были сфокусированы на терапии гипераммониемии, однако у многих пациентов с ПЭ содержание аммиака является нормальным или лишь незначительно повышенным, а эффект от применения препаратов, снижающих уровень аммиака, часто не соотносится с клиническими первичными конечными точками [1,2]. В своей статье для Nature Medicine Хэ с соавт. [3] описывают методику, которая определяет новый потенциальный механизм ПЭ (рис. 1), что открывает потенциал для дальнейших исследований в области разработки биомаркеров и лекарственных средств.

Авторы воспользовались метагеномными данными стула, полученными от нескольких когорт пациентов с циррозом печени, для систематического анализа нейротоксического потенциала нескольких метаболических путей. В конечном итоге было обнаружено выраженное усиление синтеза моноаминов. Дальнейший скрининг показал, что фермент фенилаланиндекарбоксилаза (ФДК), полученный из кишечной бактерии R. gnavus, является ключевым в процессе синтеза моноаминов, а содержание этого фермента повышено у пациентов с циррозом. В серии хорошо контролируемых экспериментов на мышах высокая активность ФДК была выявлена только у грызунов с циррозом, кишечник которых был колонизирован R. gnavus. У этих же мышей наблюдались повышенное накопление в мозге ключевого метаболита ФДК фенилэтиламина (ФЭА), стимулированное ФЭА разбухание астроцитов и нейровоспаление. Также, мыши демонстрировали поведение, характерное для ПЭ. 80 % ФЭА метаболизируется в печени, и, следовательно, нарушение функции печени приводит к повышению системной концентрации этого метаболита и его накоплению в мозге. Авторы подтвердили результаты в клинических условиях: у людей с ПЭ наблюдалось более высокое содержание R. gnavus в фекалиях, увеличение экспрессии гена PDC (кодирует ФДК) и увеличение содержания ФЭА в сыворотке, что подтверждает гипотезу о том, что синтез моноаминов, вызванный R. gnavus, играет роль в развитии ПЭ.

Эта гипотеза не совсем нова. Еще десятки лет назад ученые интересовались нарушением регуляции моноаминов, рассматривая его как потенциальный механизм патогенеза ПЭ. Результаты вскрытий свидетельствовали, что у людей с циррозом печени были повышены уровни МАО-Б (фермента, ответственного за элиминацию моноаминов, в том числе и ФЭА) в мозге [4]. Возможно, повышение уровня МАО-Б в мозге явилось компенсаторным механизмом при высокой концентрации ФЭА. Насколько известно, применение ингибиторов МАО, антидепрессантов первого поколения, никогда не подвергалось систематическому анализу у пациентов с циррозом. Теоретически эти препараты должны ингибировать МАО-Б, что приведет к еще более высокому содержанию ФЭА, и, следовательно, можно было бы ожидать, что они ухудшат течение ПЭ.

В клинической практике наблюдается следующее: после установки трансюгуляторного внутрипеченочного портосистемного шунта (TIPS) при рефрактерном асците или варикозном кровотечении у 30–50 % пациентов с циррозом разовьется ПЭ. Однако предсказать, у кого именно, сложно. Некоторые клинические факторы, такие как пожилой возраст, саркопения, гипонатриемия и тяжесть заболевания печени, являются предрасполагающими к развитию пост-TIPS ПЭ, однако точность прогноза несовершенна [5]. В качестве биомаркеров пост-TIPS ПЭ рассматривались содержание аммиака в сыворотке, клинические шкалы и нейропсихиатрические тесты, однако успех их применения оказался умеренным [5,6]. Применение более точного прогностического биомаркера способно повысить эффективность профилактического лечения ПЭ после TIPS, что в настоящее время не введено в клинические рекомендации [5]. Исследование Хэ с соавт.[3] предполагает, что ФЭА может быть новым многообещающим прогностическим биомаркером; авторы провели корректировку с учетом сопутствующих переменных и обнаружили, что высокие исходные уровни ФЭА были связаны с 7-кратным повышением риска пост-TIPS ПЭ [3]. Однако недавнее исследование побочных метаболических изменений после установки TIPS не привело к обнаружению существенных изменений уровней ФЭА, а также связи между ФЭА (или другими моноаминами) и развитием пост-TIPS ПЭ [7]. Учитывая эти неоднозначные результаты, использование ФЭА в качестве биомаркера потребует обширной оценки и валидации — в том числе, стандартизации на нескольких участках для обеспечения минимальной вариабельности от теста к тесту и валидации предсказательной способности во внешних когортах — прежде чем его можно будет считать действительным прогностическим биомаркером пост-TIPS ПЭ. Если его валидировать как простой биомаркер анализа крови, ФЭА будет обладать рядом практических преимуществ, по сравнению с другими биомаркерами.

Помимо того, что они являются потенциальными прогностическими биомаркерами для ПЭ, R. gnavus, ФДК и ФЭА являются потенциальными терапевтическими мишенями. Хэ с соавт.[3] обнаружили, что ингибирование ФДК или ФЭА у мышей обращает вспять каскад нейротоксических событий и смягчает клинические эффекты [3]. Ученые также отмечают, что ФЭА и дофамин структурно схожи и, как таковые, могут конкурентно связываться с рецепторами друг друга. Поэтому, возможно, что прямой ингибитор ФЭА также будет ингибировать дофамин, что приведет к депрессии или паркинсонизму у пациентов. Хэ с соавт.[3] не сообщили о влиянии ингибирования R. gnavus, ФДК или ФЭА на дофаминовую систему и активацию его рецепторов. Будущая работа по пониманию связи между влиянием на ФДК и/или ФЭА и активацией дофаминового пути невозможна без дальнейших исследований.

Важно отметить, что существующие препараты могут быть нацелены на этот новый механизм ПЭ. Структурное сходство между ФЭА и дофамином также означает, что вполне вероятно, что препараты для лечения болезни Паркинсона, которые усиливают выработку и высвобождение дофамина в мозге, могут оказаться конкурентами с ПЭА и подавлять его эффекты. Ранее было показано, что флумазенил, антагонист бензодиазепиновых рецепторов, используемый в клинической практике для устранения передозировки бензодиазепинов, повышает уровень моноаминов в мозге, в том числе и метаболита дофамина, а также устраняет нарушение двигательной активности в крысиной модели ПЭ [8]. Однако клинические доказательства по флумазенилу только низкой степени достоверности, подтверждающие краткосрочную пользу при лечении ПЭ [9]. Возможно, что для категорий людей с ПЭ, отобранных по проверенным биомаркерам, может быть достигнута польза от вышеуказанных методов лечения.

Важно отметить, что путь синтеза моноаминов, связанный с ПЭ, может быть более значимым фактором у некоторых пациентов, чем у других. В широкой популяции пациентов с ПЭ наблюдается неоднородность в клинической картине ПЭ, в составе микробиома и функциональных профилях, а также в восприимчивости к лечению. Например, R. gnavus более распространен у пациентов с ПЭ, которые клинически не реагируют на рифаксимин (антибиотик, используемый в лечении ПЭ) [10]. Пациенты, у которых путь синтеза моноаминов посредством R. gnavus является основной причиной ПЭ, могут не так хорошо реагировать на терапию, нацеленную на другие пути патогенеза ПЭ, и поэтому могут нуждаться в индивидуализированной таргетной терапии. Будущие исследования должны также изучить факторы, способствующие пролиферации R. gnavus у лиц с циррозом, на основании чего возможно формирование стандартов профилактической терапии (например, диеты или других методов, влияющих на микробиом).

Таким образом, ПЭ, по меньшей мере у некоторых категорий пациентов, может быть результатом синтеза моноаминов бактериями R. gnavus. Изложенные выше данные являются на сегодняшний день наиболее убедительным доказательством этого патологического пути, и необходимо проведение дальнейших исследований, чтобы понять, возможно ли по итогам изучения этого пути выявить полезные прогностические клинические биомаркеры или направления терапии.

Бронхиальная астма (БА) является одним из самых распространенных респираторных заболеваний неинфекционной природы, поражающим как детей, так и взрослых. Под эгидой GINA (Глобальной инициативы по бронхиальной астме) 7 мая 2024 года отмечается Всемирный день борьбы с астмой. На сегодняшний день наблюдается рост заболеваемости, причем высокие показатели характерны для развитых и развивающихся стран. Это связано с количественным и качественным разнообразием специфических агентов, окружающих нас как в обычной повседневной жизни, так и на работе.

В последние десятилетия значительно растет число медицинских работников, заболевших бронхиальной астмой вследствие воздействия аллергенов латекса, которые присутствуют в перчатках и других предметах, изготовленных из натурального каучука (от 1,5 до 9,0 случаев на 100 работников), а также — антибиотиков и целого ряда веществ сенсибилизирующего свойства [2].

В настоящей статье будут подробнее рассмотрены формы профессиональной бронхиальной астмы, которые связаны с непосредственным контактом с вредными производственными факторами.

Введение

Бронхиальная астма (БА) является одним из самых распространенных респираторных заболеваний, поражающее как детей, так и взрослых. В России на 2022 год, по данным эпидемиологического исследования, насчитывалось 1,591 млн. человек с диагнозом БА (на 2021 год — 1,569 млн.), из них подростков 15–17 лет — 84 тыс. и детей от 0 до 14 лет — 229 тыс. [1]. Таким образом, заболеваемость бронхиальной астмой представляет собой актуальную проблему.

В развитии астмы играют роль как внутренние факторы (в первую очередь — генетическая предрасположенность), так и факторы окружающей среды, в том числе — производственные, с которыми связано около 25 % случаев астмы у взрослых. В основном случаи заболевания регистрируются среди лиц, работающих в контакте с органической пылью (растительного и животного происхождения), лабораторными животными, протеолитическими ферментами и детергентами (бытовая химия). Воздействие различных специфических агентов запускает те или иные механизмы развития астмы. В связи с этим выделяются разные фенотипы (формы) ПБА.

Общее представление

Согласно определению, профессиональная бронхиальная астма (ПБА) — это заболевание, которое характеризуется ограничением проходимости дыхательных путей для воздушного потока с развитием воспаления в ответ на воздействие специфических агентов, присутствующих на рабочем месте в виде пыли, газов, аэрозолей или веществ токсико-аллергенного действия, и никак не связанное с раздражителями и аллергенами вне рабочего места [2].

Вредный производственный фактор (ВПФ) — это производственный фактор, воздействие которого на работника может привести к заболеванию (ст. 209 «Трудового кодекса Российской Федерации» от 30.12.2001 № 197-ФЗ).

ПБА может представлять собой как заболевание, возникшее de novo впервые на рабочем месте, так и «астму, агравированную условиями труда» — то есть изначально не связанную с профессией и развившуюся задолго до контакта с ВПФ. Такая форма астмы возобновляется и усиливается после начала работы на определенных местах.

Таким образом, специфические агенты могут служить:

— индукторами развития ПБА, или сенсибилизирующими веществами

и

— триггерами, которые провоцируют обструкцию дыхательных путей без развития их воспаления у лиц с имеющейся неспецифической гиперреактивностью бронхов, — веществами раздражающего действия.

Индукторы, в свою очередь, делятся на

— сенсибилизирующие вещества с высокой молекулярной массой (ВВММ) — более 500 дальтон, обычно это белки или гликопротеины биологического происхождения;

— сенсибилизирующие вещества с низкой молекулярной массой (ВНММ) — менее 5000 дальтон, представленные естественными или синтетическими соединениями [2].

На этом основана классификация этиологический факторов ПБА (таблица 1)

Таблица 1. Классификация этиологических факторов профессиональной астмы.

Фенотипы ПБА

По клиническим рекомендациям в зависимости от патогенеза выделяют следующие фенотипы (формы) ПБА:

1. иммунную, IgЕ-опосредованную (возможно и участие IgG) астму вследствие контакта с ВВММ и некоторыми ВНММ с латентным периодом сенсибилизации;
2. неиммунную (ирритативную) астму вследствие контакта с ВНММ без латентного периода (в отдельных случаях возможен латентный период)
3. Синдром реактивной дисфункции дыхательных путей (СРДДП) – неиммунную острую ирритативную с коротким периодом развития вследствие ингаляции токсических аэрозолей в высоких концентрациях.Международная аббревиатура — RADS (Reactive airway dysfunction syndrome);
4. смешанную астму вследствие воздействия аллергенов и ирритантов с верификацией ведущего патогенетического механизма.

Иммунная ПБА

Эта форма астмы наиболее распространена и составляет более 90 % от всех случаев ПБА. В этом случае специфическими агентами выступают и ВВММ, и ВНММ.

Высокомолекулярные вещества являются полноценными антигенами (АГ) и активируют реакцию гиперчувствительности I типа (IgЕ-опосредованную).

Низкомолекулярные агенты же представляют собой гаптены, которые, попадая в организм, связываются с белками-конъюгантами, в результате чего образуется полный аллерген, который также может запускать иммунологические реакции (рисунок 1).

Рисунок 1. Патогенез астмы. Презентация АГ с последующей дифференцировкой Т-лимфоцитов, высвобождением цитокинов и синтезом IgE.

Бронхиальная гиперреактивность здесь мягче и течение легче, чем при неиммунной форме. При этом реакция развивается ускоренно, после короткого времени воздействия агента, и связана с быстрым высвобождением гистамина («быстрое высвобождение — быстрое выздоровление»).

Из ВВММ наиболее частыми агентами, вызывающими аллергическую форму ПБА, являются аллергены животного происхождения, представленные продуктами жизнедеятельности млекопитающих, а также зерновые культуры, мука, натуральный каучуковый латекс, детергенты и комбикорм. К низкомолекулярным веществам здесь, как и в случае неиммунной формы, относятся диизоцианаты (используются в производстве полиуретанов, пластика), триметиловый ангидрид (применяется при изготовлении эпоксидных смол, акрилатов, красок), соли платины, кобальт, хром и никель (используются при обработке драгметаллов) (рисунок 2).

Рисунок 2. Наиболее распространенные ВВММ и ВНММ, провоцирующие развитие ПБА

Также есть данные о том, что существует зависимость реакции от дозы, то есть развития IgE-опосредованной профессиональной астмы от уровня воздействия ВПФ. Именно это лежит в основе формирования гигиенических нормативов условий труда в виде предельно допустимых концентраций того или иного вещества.

Ирритантная/неиммунная форма ПБА

Когда участие специфического сывороточного IgE не удается обнаружить и человек работает на производстве с сенсибилизаторами низкой молекулярной массы, следует предположить неиммунный фенотип астмы.

Первый отчет о воздействии диизоционатов на респираторный тракт с последующим развитием астмы был написан в 1951 году Фуксом и Валаде. При этом основную роль играют именно летучие формы изоцианатов, в то время как твердые формы редко вызывают заболевание. Патогенез по сей день до конца не ясен, однако предполагается участие альтернативных патогенетических механизмов, таких как врожденные иммунные реакции, повреждение эпителия, ремоделирование стенки дыхательных путей, окислительный стресс и нейрогенное воспаление [3].

Синдром реактивной дисфункции дыхательных путей

СРДДП — остро развившееся ирритантная форма астмы, представляющая собой массивное поражение эпителия слизистой оболочки бронхов, в основе которого лежит окислительный стресс и прямое механическое воздействие химическими агентами. Вслед за этим развивается нейрогенное воспаление из-за обнажения нервных окончаний, происходит увеличение проницаемости легких и ремоделирование эпителия дыхательных путей. Основными характеристиками такого фенотипа являются первичное возникновение симптомов астмы в течение 24 часов после воздействия высоких концентраций раздражающих газов, паров, дыма, токсических аэрозолей с персистенцией симптомов от нескольких дней до трех и более месяцев [2]. При этом исключаются другие легочные заболевания, которые могли бы вызвать похожую клиническую картину.

Наиболее частыми агентами, способными вызывать СРДДП, являются газы (хлор, диоксид серы, оксид азота), кислоты (уксусная, соляная, фтористоводородная), щелочи (аммиак, гидразин), растворители.

Заключение

Профессиональная бронхиальная астма имеет удельный вес в производственных заболеваниях респираторного тракта и входит в группу самых распространенных заболеваний дыхательной системы. С увеличением количества заводов растет и уровень заболеваемости, в дальнейшем происходит инвалидизация больных. Настоящая статья дает краткое представление о формах ПБА и основных веществах, способных вызвать развитие или обострение астмы.

Литература

1. Бронхиальная астма. Клинические рекомендации. – 2024.
2. Профессиональная бронхиальная астма. Клинические рекомендации. FedClinRekProfAstma.pdf (amt-oha.ru)
3. Tiotiu A. I. et al. Progress in occupational asthma //International journal of environmental research and public health. – 2020. – Т. 17. – №. 12. – С. 4553.
4. Brooks S. M. Understanding RADS //J Clin Cases Rep. – 2020. – Т. 3. – №. 4. – С. 126-138.
5. Roio L. C. D. et al. Work-related asthma //Jornal Brasileiro de Pneumologia. – 2021. – Т. 47. – С. e20200577.